鲁索利替尼是一种选择性激酶抑制剂
更新时间：2022-03-23 点击次数：1169次
鲁索利替尼是一种选择性激酶抑制剂，抑制Janus相关激酶JAK1和JAK2，通过阻断JAK信号转导及转录激活因子通路而发挥作用。
JAK-STAT信号通路在许多与细胞增生、生长和造血有关的细胞因子和生长因子的信号转导中起关键作用。MF与JAK1/JAK2信号特异基因表达上调，导致JAK-STAT信号通路整体持续的紊乱有关。
虽然半数以上的MF患者存在JAK2V617F基因突变，但是研究表明JAK-STAT调节异常是MF发病的主要原因，无论是否有JAK2V617F突变。因此，JAK1和JAK2成为研发MF治疗药物的靶点。
在体外，鲁索利替尼的浓度在低于1nmol·L时即可对JAK2产生抑制作用，且其对JAK2的选择性是对其他激酶的500倍。
本品抑制JAK2V617F突变型FDCP和BaF/3细胞增生的IC50为100～130nmol·L，但对活化突变型BCR/ABL和c-Kit细胞的增生无抑制作用。
本品对细胞增生的抑制作用与降低BaF/3细胞模型中的JAK2和STAT5磷酸化水平有良好的相关性，表明此抑制作用由阻断JAKSTAT通路而介导。
鲁索利替尼的药物效应可通过检测STAT磷酸化的抑制来反映。健康受试者接受鲁索利替尼的全血样本在体外经细胞因子刺激后，STAT3磷酸化抑制呈时间剂量依赖性。
在一项Ⅱ期临床试验中，MF患者给药2h后全血样本检测结果表明，STAT3磷酸化抑制呈明显的剂量依赖性。MF患者和健康受试者接受鲁索利替尼25mg，bid，治疗28d后，STAT3磷酸化抑制水平相当。
此外，鲁索利替尼治疗降低了MF患者循环中促炎细胞因子的水平，与改善症状相关。无论JAK2V617F是否有突变，鲁索利替尼对促炎细胞因子均有抑制作用。
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